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6 mai 2011

Etude CATT résultats à un an Bevacizumab versus Ranibizumab : match nul

Dans la DMLA exsudative, le VEGF (vascular epithelial growth factor) est une cytokine impliquée dans la croissance et la perméabilité des néovaisseaux choroïdiens et leur croissance.

Les anti-VEGF sont des molécules qui, injectées de façon répétée dans l’œil, inhibent le VEGF et ses effets pathogènes.

Le Ranibizumab (Lucentis) est un fragment d’anticorps monoclonal recombinant, développé par Genentech. Les études cliniques prospectives Marina et Anchor ont démontré l’efficacité du traitement par injections intravitéennes de Ranibizumab, qui a été approuvé par la FDA puis a obtenu l’AMM en France en 2006 (Rosenfeld 2006, Brown 2006).

Le Bevacizumab (Avastin) est l’anticorps monoclonal anti-VEGF entier, également développé par Genentech. Il a été commercialisé pour injection intraveineuse dans le cadre de certains cancers. Son utilisation par voie intravitréenne dans la DMLA est toutefois largement répandue, hors indication dans plusieurs pays pour des raisons économiques (utilisation off-label, hors AMM, …). Selon la production, le ratio de différence de prix entre les 2 molécules varie de 1/10 à 1/30. Leur utilisation par voie intravitréenne semble donner une efficacité similaire dans le traitement de la DMLA exsudative. Quelques analyses rétrospectives n’ont pas permis de mettre en évidence de différence d’action entre le Ranibizumab et le Bevacizumab. Récemment, Curtis et al ont mené une étude de cohorte nord Américaine sur 146 942 patients bénéficiant de l’assurance maladie traités pour une DMLA et ont analysé de façon rétrospective les effets secondaires liés à l’utilisation du Bevacizumab ou du Ranibizumab (Curtis 2010). Le risque de mortalité était significativement inférieur après traitement par Ranibizumab par comparaison au Bevacizumab (HR : 0,86 ; IC : 0,75 à 0,98). De même, le risque d’accident vasculaire cérébral est également significativement inférieur avec Ranibizumab par comparaison au Bevacizumab (HR : 0,78 ; IC : 0,64 à 0,96).

De nombreux pays ont entrepris de comparer de façon prospective l’efficacité et les effets secondaires du Bevacizumab au Ranibizumab : l’étude CATT aux USA, l’étude GEFAL en France, l’étude IVAN au Royaume Uni, l’étude VIBER en Allemagne, l’étude MANTA an Autriche, et l’étude LUCAS en Norvège. L’étude CATT (comparison of AMD treatment trials) vient de publier ses premiers résultats à un an (Martin, 2011). Il s’agit d’une étude prospective randomisée sur 1208 patients atteints de DMLA exsudative, sur 44 sites, avec 4 bras : Ranibizumab en injection mensuelle (n=301), Ranibizumab en injection « au besoin » dite PRN (pro re nata) sur la base d’un suivi strict mensuel (n=286), Bevacizumab en injection mensuelle (n = 298) et Bevacizumab en injection « à la demande » dite « PRN », sur la base d’un suivi strict mensuel (n = 300).

La comparaison Ranibizumab versus Bevacizumab en utilisation mensuelle n’a rien apporté de nouveau, en confirmant de façon prospective une efficacité comparable entre les 2 molécules sur l’acuité visuelle à un an (+8.5 versus +8.0 lettres). La comparaison Ranibizumab versus Bevacizumab en utilisation PRN n’a pas non plus permis de mettre en évidence de différence significative entre les 2 molécules sur l’acuité visuelle à un an (+6.8 versus +5.9 lettres). Concernant l’épaisseur en OCT, la diminution d’épaisseur la plus importante a été notée dans le groupe Ranibizumab mensuel (-196 microns) et la diminution d’épaisseur la plus faible a été notée dans le groupe Bevacizumab PRN (-152 microns ; p=0.03). Sur la base d’une seule injection, le Ranibizumab est plus efficace que le Bevacizumab a faire régresser le liquide sous rétinien (pas de fluide à la 4ème semaine dans 27,5% versus 17,3% ; p<0.001). Au final, à 12 mois, la disparition du liquide sous rétinien était plus constante dans le groupe Ranibizumab mensuel que dans le groupe Bevacizumab (43,7% versus 26% ; p<0.001). Concernant le nombre d’injections dans les 2 bras PRN de l’étude, moins d’injections ont été nécessaires dans le bras Ranibizumab que dans le bras Bevacizumab (6.9 versus 7.7, p=0.003).

La comparaison traitement mensuel versus traitement PRN confirme l’efficacité d’un régime PRN pour le Ranibizumab, à condition d’être basé sur une surveillance mensuelle stricte (+8,5 lettres versus +6,8 lettres, différence non significative). Cette notion était déjà connue, mais basée soit sur des études prospectives de petit échantillon (Lalwani 2009), soit sur des études rétrospectives (Querques 2010), soit basée sur la démonstration d’effets limités en cas de suivi moins strict (Cohen 2009). Cette information est utile pour ceux qui croyaient encore à la nécessité des injections mensuelles pour avoir les résultats des études princeps Marina et Anchor. Notons que dans cette étude, il n’y avait pas les 3 injections systématiques communément admises en France. L’étude Française GEFAL nous apportera des informations sur les résultats d’un traitement PRN avec les 3 premières injections systématiques. La comparaison traitement mensuel versus traitement PRN pour le Bevacizumab ne permet pas de conclure, avec une différence à la limite de la significativité (+8,0 lettres versus 5,9 lettres). Le protocole d’injections mensuelles fait toutefois encourir un risque plus grand d’infection oculaire (endophtalmie), quelque soit la molécule (p<0.03).

Concernant l’évolution de taille de la lésion néovasculaire en angiographie, une relative stabilisation a été observée dans les groupes Ranibizumab versus une augmentation de la taille des lésions dans les groupes Bevacizumab (p = 0,047).

Dans cette étude CATT, les effets secondaires sont toujours en défaveur du Bevacizumab, cette fois de façon prospective randomisée (p = 0.04). Il nous faut sans doute temporiser car il n’y a pas de lien reconnu entre les manifestations organiques et Bevacizumab. Toujours dans le même sens, lors du dernier congrès ARVO en mai 2011 Gower et al ont présenté leurs résultats d’une analyse rétrospective sur les effets secondaires associés au Bevacizumab versus Ranibizumab, sur une cohorte de 74.267 individus, et ont démontré une augmentation du risque d’AVC hémorragique.

Cette étude nous informe sur une autre notion, les critères de retraitement des patients dans les 2 groupes avec surveillance mensuelle et traitement PRN. Sur les critères de retraitement : basés sur l’acuité, l’examen en OCT et l’angiographie « à la discrétion de l’ophtalmologiste ». Seulement 71.5 % de concordance entre l’ophtalmologiste et le centre de lecture. Cela soulève plusieurs questions. Tout d’abord sur la validité de l’OCT stratus. L’OCT Spectral Domain sera utilisé pour la deuxième année. Ensuite, l’OCT seul ne permet pas de trancher. Le doute sur l’indication de retraitement persiste bien souvent sur la base d’un OCT seul et l’angiographie peut apporter des renseignements utiles à la décision de retraitement. Enfin, le référentiel est il réellement le centre de lecture ?

Après cette analyse, quelques éléments de réflexion sur les conséquences de cet article. Le seul argument fort en faveur du Bevacizumab est le prix élevé du Ranibizumab. Les soignants s’en préoccupent bien sûr mais il appartient aux autorités de s’en occuper et de négocier ce prix avec les industriels. Par ailleurs, le Bevacizumab n’est toujours pas disponible en indication d’injection intravitréenne. Les autorités françaises ont accepté une étude française (GEFAL) à laquelle de nombreux centres en France participent, sous la forme d’un PHRC national. Nous en attendons les résultats et les résultats de CATT à 2 ans devraient également étayer notre réflexion (Rosenfeld, 2011).

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